Περιοδικά Εμπύρετα Σύνδρομα / Αυτοφλεγμονώδη Νοσήματα

To PFAPA (Periodic Fever, Apthous Ulcers, Pharyngitis, Adenitis) είναι ένα περιοδικό εμπύρετο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, αφθώδη έλκη στο στόμα, φαρυγγίτιδα και διόγκωση των λεμφαδένων στο λαιμό. Η συχνότητα του PFAPA δεν είναι γνωστή, αλλά ίσως πρόκειται για το πιο συχνό περιοδικό εμπύρετο σύνδρομο. Το PFAPA αρχίζει συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία, μεταξύ δύο έως πέντε ετών, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί και σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας ή ακόμη και ενήλικες (πολύ σπάνια).

Η αιτία του PFAPA δεν είναι γνωστή και μέχρι στιγμής δεν έχει ανακαλυφθεί κάποιο γονίδιο το οποίο να σχετίζεται με το σύνδρομο. Για αυτό το λόγο η ύπαρξή του ως σύνδρομο αμφισβητείται από κάποιους ερευνητές. Είναι σαφές ωστόσο ότι οι μηχανισμοί της φλεγμονής είναι ενεργοποιημένοι κατά τη διάρκεια των επεισοδίων, χωρίς να είναι ξεκάθαρο γιατί συμβαίνει αυτό.

Συμπτώματα

Τα επεισόδια πυρετού ξεκινούν ξαφνικά και διαρκούν συνήθως 3 – 7 ημέρες. Οι υποτροπές παρατηρούνται συνήθως μεταξύ μεταξύ 3 και 6 εβδομάδων. Εκτός από τον πυρετό, εκδηλώνονται αφθώδη έλκη στα χείλη ή το στόμα τα οποία μπορεί να είναι πολύ μικρά και να μη γίνουν αντιληπτά. Επίσης, αναπτύσσεται φαρυγγίτιδα με λευκωπό εξίδρωμα και επώδυνη διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Μερικά παιδιά έχουν και άλλα συμπτώματα όπως πόνο στους μύες και τις αρθρώσεις, εξάνθημα, κοιλιακό άλγος, πονοκέφαλο, έμετο ή διάρροια. Τα παιδιά είναι απολύτως καλά μεταξύ των επεισοδίων.

Διάγνωση

Δεν υπάρχουν ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις για τη διάγνωση του PFAPA. Η διάγνωση του συνδρόμου είναι κλινική και τίθεται με βάση συμπτώματα και τη φυσική εξέταση. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αποκλειστούν λοιμώξεις που προκαλούν ανάλογα συμπτώματα. Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και οι δείκτες φλεγμονής είναι αυξημένοι. Το PFAPA αντιδρά δραματικά στη θεραπεία με μια μόνο δόση κορτιζόνης, και αυτό είναι μια παρατήρηση που συχνά βοηθάει στη διάγνωση. Οι εργαστηριακές εξετάσεις μεταξύ των επεισοδίων είναι φυσιολογικές.

Θεραπεία

Ο στόχος της θεραπείας είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια των επεισοδίων και η πρόληψη εμφάνισής τους. Ο πυρετός ανταποκρίνεται καλά στην παρακεταμόλη ή στα ΜΣΑΦ (ιβουπροφαίνη ή ναπροξένη) όχι όμως και τα υπόλοιπα συμπτώματα. Μία εφάπαξ δόση κορτιζόνης που δίνεται όταν αρχίζουν τα συμπτώματα, μειώνει σημαντικά ή και εξαλείφει το επεισόδιο. Ωστόσο, η χρήση κορτιζόνης συχνά οδηγεί στη μείωση του χρόνου μεταξύ των επεισοδίων με αποτέλεσμα το επόμενο επεισόδιο να εμφανιστεί νωρίτερα από το αναμενόμενο. Τα φάρμακα όπως η σιμετιδίνη (ίδιος μηχανισμός δράσης με τη ρανιτιδίνη – Zantac) και η κολχικίνη έχουν χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα για την πρόληψη των επεισοδίων. Σε ασθενείς που είτε δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική αγωγή, είτε δεν επιθυμούν τη συχνή χρήση κορτιζόνης, η αμυγδαλεκτομή είναι μια επιλογή.  Έχει διαπιστωθεί ότι η αμυγδαλεκτομή θεραπεύει το PFAPA στην πλειοψηφία των ασθενών, χωρίς όμως να αποκλείεται υποτροπή των συμπτωμάτων κάποιο καιρό μετά. Ο ακριβής  ρόλος και ο κατάλληλος χρόνος της αμυγδαλεκτομής στη θεραπεία του PFAPA δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως.

Πρόγνωση

Τα επεισόδια πυρετού μπορεί να υποτροπιάζουν για αρκετά χρόνια, αλλά συνήθως σταματούν από μόνα τους μετά την ηλικία των 10 ετών. Ωστόσο, σε ένα ποσοστό ασθενών τα επεισόδια  μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται και στην ενήλικο ζωή με μικρότερη συχνότητα. Το PFAPA δε συνδέεται με την ανάπτυξη αμυλοείδωσης όπως άλλα περιοδικά εμπύρετα σύνδρομα, ούτε έχει συσχετιστεί με μακροχρόνιες επιπλοκές. Παρόλα αυτά, τα επεισόδια πυρετού δεν παύει να επηρεάαουν την ποιότητα ζωής του παιδιού και της οικογένειας.

Πατήστε το σύνδεσμο για το πρακτικό της πρόσφατης ομιλίας μου με θέμα ‘‘PFAPA & Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός”

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (FMF) είναι μια γενετική διαταραχή που πιο συχνά εμφανίζεται σε άτομα με καταγωγή από τη Μεσόγειο και τη Μέση Ανατολή. Τα πρώτα επεισόδια στο περίπου 90% των ασθενών αρχίζουν συνήθως πριν από την ηλικία των 20 ετών. Σε περίπου 75% των ασθενών, ο πυρετός εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 10 ετών. Ο FMF μπορεί να εμφανιστεί ή να είναι ενεργός σε ενήλικες, αλλά συχνά η νόσος είναι ηπιότερη και λιγότερο εμφανής (και πιο δύσκολο να γίνει διάγνωση) από ότι στα παιδιά.

Το γονίδιο που συνδέεται με τον FMF ονομάζεται MEFV και φέρεται να παίζει κάποιο ρόλο στον φυσικό έλεγχο της φλεγμονής. Όταν το γονίδιο MEFV δεν λειτουργεί σωστά, η φλεγμονή ξεφεύγει από τον έλεγχο και οι ασθενείς παρουσιάζουν επεισόδια πυρετού και πόνου. Η λοίμωξη, το τραύμα, η έντονη άσκηση, οι περίοδοι της εμμήνου ρύσεως ή το ψυχολογικό στρες μπορεί να προκαλέσουν επεισόδια πυρετού στους ασθενείς με FMF.

Το MEFV θεωρείται αυτοσωματικό υπολειπόμενο γονίδιο και αυτό σημαίνει ότι για την εμφάνιση του FMF, τα παιδιά πρέπει να κληρονομήσουν δύο μη φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου MEFV (ένα από τη μητέρα και ένα από τον πατέρα οι οποίοι είναι φορείς), προκειμένου να εκδηλώσουν τη νόσο. Εάν ένα παιδί έχει την ασθένεια και οι γονείς είναι φορείς, υπάρχει 25% πιθανότητα κάθε παιδί της οικογένειας να εκδηλώσει FMF. Εάν ένα παιδί και ένας από τους γονείς έχουν FMF, υπάρχει πιθανότητα 50% να εκδηλώσει ένα επόμενο παιδί της οικογένειας το FMF. Συχνά, κάποιος από την ευρύτερη οικογένεια έχει την ασθένεια.

Συμπτώματα

Τα κύρια συμπτώματα του Οικογενειακού Μεσογειακού Πυρετού είναι υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, συνοδευόμενα από εξάνθημα, πόνο στην κοιλιά, το θώρακα ή τις αρθρώσεις. Δεν έχουν όλοι οι ασθενείς το σύνολο των συμπτωμάτων, ενώ αυτά μπορεί να μεταβάλλονται με την πάροδο του χρόνου. Τα επεισόδια συνήθως διαρκούν 1-3 ημέρες και υποχωρούν αυτόματα. Τα περισσότερα παιδιά φαίνονται υγιή μεταξύ των επεισοδίων, αλλά μερικά παιδιά έχουν τόσο συχνά επεισόδια που συχνά δεν αναρρώνουν πλήρως μεταξύ των επεισοδίων. Μερικά από τα επεισόδια μπορεί να είναι τόσο οδυνηρά ώστε ο ασθενής επισκέπτεται τα επείγοντα. Ο σοβαρός κοιλιακός πόνος μπορεί να μοιάζει με σκωληκοειδίτιδα και έχει περιγραφεί ότι ορισμένοι ασθενείς έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση.

Τα επεισόδια πυρετού συχνά συνοδεύει πόνος στις αρθρώσεις. Συνήθως, επηρεάζεται μόνο μία άρθρωση (π.χ ένας αστράγαλος ή ένα γόνατο). Το ένα τρίτο των ασθενών μπορεί να έχει ένα κόκκινο εξάνθημα στα κάτω άκρα. Μερικά παιδιά αναφέρουν μυϊκούς πόνους στα πόδια, ειδικά μετά από σωματική άσκηση. Σπάνια, τα παιδιά εκδηλώνουν υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα (φλεγμονή του εξωτερικού στρώματος της καρδιάς), μυοσίτιδα (μυϊκή φλεγμονή), άσηπτη μηνιγγίτιδα (φλεγμονή της μεμβράνης που περιβάλλει τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό χωρίς να υπάρχει μικροβιακή αιτία) ή ορχίτιδα (φλεγμονή των όρχεων). Τα παιδιά κάτω των πέντε ετών μπορεί να έχουν μόνο επεισόδια υποτροπιάζοντος πυρετού χωρίς άλλα συμπτώματα.

Διάγνωση

Η ύπαρξη FMF είναι ύποπτη σε παιδιά με ανεξήγητα υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού. Ειδικά τα παιδιά ηλικίας κάτω των πέντε ετών, αρχικά έχουν περιοδικούς πυρετούς χωρίς άλλα συμπτώματα, οπότε χρειάζεται προσεκτική παρακολούθηση για τη διάγνωση. Η οικογένεια μπορεί να βοηθήσει διατηρώντας ένα ημερολόγιο που καταγράφεται πότε συμβαίνουν οι πυρετοί, ποια άλλα συμπτώματα συνυπάρχουν και φυσικά ποια είναι η διάρκεια των συμπτωμάτων. Ιδιαίτερα χρήσιμη είναι η εξέταση του παιδιού κατά τη διάρκεια των επεισοδίων και η λήψη εργαστηριακών εξετάσεων. Επί υποψίας FMF πραγματοποιείται έλεγχος για  γονιδιακές μεταλλάξεις. Εάν οι εξετάσεις είναι θετικές για μετάλλαξη στο σχετιζόμενο γονίδιο, η διάγνωση του FMF είναι οριστική. Σε κάποιες περιπτώσεις εντοπίζεται μετάλλαξη μόνο σε ένα από τα δύο γονίδια ή και καθόλου (περίπου το 30% των ασθενών με FMF έχουν μόνο ένα μη φυσιολογικό γονίδιο ή καθόλου) και τότε η διάγνωση του FMF βασίζεται στα συμπτώματα και την κλινική εικόνα του ασθενή. Σε ορισμένες περιπτώσεις όπου υπάρχει αμφιβολία για τη διάγνωση, αλλά ταυτόχρονα ισχυρή υποψία, ένα φάρμακο που ονομάζεται κολχικίνη, θα δοθεί δοκιμαστικά για λίγους μήνες. Εάν τα επεισόδια είναι λιγότερο συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κολχικίνη, αυτό συμβάλει στη διάγνωση του FMF.

Θεραπεία

Ο FMF δεν μπορεί να θεραπευθεί οριστικά, αλλά στόχος είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων με τη χρήση φαρμάκων. Η θεραπεία εκλογής είναι η κολχικίνη η οποία προλαμβάνει την έναρξη των επεισοδίων, αλλά δεν αντιμετωπίζει ένα επεισόδιο που έχει ήδη ξεκινήσει. Επομένως, η δόση της κολχικίνης δεν θα πρέπει να αυξάνεται κατά τη διάρκεια ενός ενεργού επεισοδίου. Εάν ο ασθενής σταματήσει να παίρνει το φάρμακο, τα επεισόδια μπορεί να επιστρέψουν ακόμα και μετά την απώλεια μόνο μίας δόσης. Αν η κολχικίνη λαμβάνεται τακτικά, η μεγάλη πλειοψηφία των παιδιών με FMF μπορεί να ζήσει μια φυσιολογική ζωή.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της κολχικίνης είναι ο κοιλιακός πόνος και η διάρροια. Στην περίπτωση αυτή, η δόση μπορεί να μειωθεί μέχρι να γίνει ανεκτή και αργότερα να αυξηθεί αργά μέχρι να επιτευχθεί έλεγχος των συμπτωμάτων. Οι κυτταρικές σειρές του αίματος (ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια) μπορεί να μειωθούν περιστασιακά καθότι η κολχικίνη σπάνια μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών, δηλαδή του οργάνου που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή του αίματος.  Επίσης, παρατηρούνται ήπιες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα, οι οποίες επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα με τη μείωση της δόσης. Η κολχικίνη δεν πρέπει να συχορηγείται με φάρμακα όπως οι μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη), ορισμένα αντιμυκητιασιακά φάρμακα (πχ. φλουκοναζόλη), οι στατίνες και ο χυμός γκρέιπφρουτ διότι αυξάνεται σημαντικά ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Περίπου το 10% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται επαρκώς ή δεν μπορούν να ανεχθούν την κολχικίνη. Σε αυτή την περίπτωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια άλλη κατηγορία φαρμάκων που εμποδίζουν τη ιντερλευκίνη-1, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη φλεγμονώδη διαδικασία, και τα οποία είναι αποτελεσματικά στην πλειονότητα των ασθενών [anakinra (Kineret) και canakinumab (Ilaris)].

Πρόγνωση

Η σοβαρότερη επιπλοκή του FMF είναι η εναπόθεση αμυλοειδούς στους ιστούς, κάτι που ονομάζεται αμυλοείδωση. Το αμυλοειδές είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ, όπως και πολλές άλλες πρωτεΐνες κατά την φάση της φλεγμονής. Ένα από τα χαρακτηριστικά της είναι ότι εναποτίθεται στα όργανα των παιδιών που έχουν χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες που δεν ελέγχονται επαρκώς. Το πιο συνηθισμένο όργανο που βλάπτεται είναι οι νεφροί (με προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας σε βάθος ετών), ενώ άλλα όργανα που επηρεάζονται είναι η καρδιά, ο γαστρεντερικός σωλήνας και το δέρμα. Τα παιδιά που υποβάλλονται σε σωστή θεραπεία με κολχικίνη είναι ασφαλή από τον κίνδυνο εμφάνισης αυτής της επιπλοκής, αλλά η διακοπή της θεραπείας ακόμη και για μικρό χρονικό διάστημα μπορεί να επιτρέψει την εμφάνιση αμυλοείδωσης.

Πατήστε το σύνδεσμο για το πρακτικό της πρόσφατης ομιλίας μου με θέμα ‘‘PFAPA & Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός”

Το περιοδικό εμπύρετο σύνδρομο που σχετίζεται με τον παράγοντα ΤΝF – a, γνωστό ως TRAPS (Tumour Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome) είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια που προκαλεί υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, τα οποία συνοδεύονται από ρίγη και σοβαρό πόνο στους μυς τους σώματος και των άκρων. Ο TNF – a (Tumor Necrosis Factor – a) είναι ένας μεσολαβητής της φλεγμονής. Οι πρώτες περιπτώσεις του συνδρόμου αναφέρθηκαν σε ασθενείς με καταγωγή από την Ιρλανδία και τη Σκωτία. Για αυτό το λόγο η νόσος ήταν παλαιότερα γνωστή ως Hibernian Fever. Η νόσος συνήθως ξεκινάει πριν από την ηλικία των δέκα ετών, αλλά τα συμπτώματα μπορεί να ξεκινήσουν και μετά τα δέκα έτη ή και κατά την ενήλικο ζωή.

Το TRAPS οφείλεται σε μετάλλαξη γονιδίου που ελέγχει τη λειτουργία του υποδοχέα ΤΝF – a (TNFRI), με τελικό αποτέλεσμα την ενίσχυση της φυσιολογικής φλεγμονώδους αντίδρασης. Η μόλυνση, το τραύμα, η έντονη άσκηση ή το ψυχολογικό στρες μπορεί να οδηγήσουν στην εκδήλωση επεισοδίων. Το γονίδιο για το TRAPS κληρονομείται ως αυτοσωματικό επικρατών. Αυτό σημαίνει ότι η ασθένεια μπορεί να κληρονομείται από έναν από τους γονείς που έχει την ασθένεια και φέρει ένα μη φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου του TNFRI, χωρίς τη γενετική συμβολή του άλλου γονέα. Ο κίνδυνος ενός προσβεβλημένου γονέα να μεταδώσει το παθολογικό αντίγραφο του γονιδίου TNFRSF1A σε κάθε παιδί είναι 50%. Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί επίσης να παρουσιαστεί νέα μετάλλαξη. Αυτό σημαίνει ότι κανένας από τους γονείς δεν έχει την ασθένεια και ούτε φέρει μετάλλαξη του γονιδίου, αλλά η μετάλλαξη εμφανίζεται για πρώτη φορά στο παιδί.

Συμπτώματα

Το κύριο σύμπτωμα είναι υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού που συνήθως διαρκούν 1-3 εβδομάδες, με ταυτόχρονη εκδήλωση ρίγους και έντονο μυϊκό πόνο που περιλαμβάνει τον κορμό και τα άκρα. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν αρχικά βαθύ μυϊκό πόνο, κατά την έναρξη του επεισοδίου, που σταδιακά αυξάνει σε ένταση και  μεταναστεύει σε άλλα μέρη, ακολουθούμενο από εμφάνιση εξανθήματος. To εξάνθημα είναι κόκκινο και επώδυνο και αντιστοιχεί στην υποκείμενη φλεγμονή του δέρματος και των μυών. Ο κοιλιακός πόνος με ναυτία, έμετο και διάρροια συχνά συνυπάρχουν, καθώς και η φλεγμονή των ματιών (επιπεφυκίτιδα) ή το οίδημα γύρω από τα μάτια. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο στο στήθος λόγω φλεγμονής της μεμβράνης που περιβάλλει τους πνεύμονες (υπεζωκότας) ή την καρδιά (περικαρδίτιδα).

Διάγνωση

Η υποψία της νόσου τίθεται με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά, τη φυσική εξέταση και το οικογενειακό ιστορικό. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την παρουσία μετάλλαξης στο  γονίδιο TNFRI. Οι εκδηλώσεις του TRAPS διαφέρουν από ασθενή σε ασθενή, τόσο όσον αφορά τη διάρκεια των επεισοδίων όσο και την ένταση των συμπτωμάτων. Αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον τύπο της υπεύθυνης μετάλλαξης και καθορίζει και την επιλογή θεραπείας.

Θεραπεία

Το TRAPS δεν μπορεί να θεραπευθεί οριστικά, αλλά στόχος είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων με τη χρήση φαρμάκων. Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων χρησιμοποιούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, όπως ιβουπροφαίνη, ναπροξένη ή ινδομεθακίνη), τα οποία βοηθούν στην ανακούφιση των συμπτωμάτων. Η χρήση κορτικοστεροειδών είναι αποτελεσματική, αλλά η παρατεταμένη χρήση τους δεν ενδείκνυται. Η χρήση βιολογικών φαρμάκων έναντι του παράγοντα TNF – α (π.χ. etanercept) έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία σε ορισμένους ασθενείς για την πρόληψη των επεισοδίων. Ωστόσο, η χρήση άλλων anti – ΤΝF- a παραγόντων έχει συσχετιστεί με την επιδείνωση της νόσου. Όπως στον FMF, έτσι και στο TRAPS, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια άλλη κατηγορία φαρμάκων που εμποδίζουν τη ιντερλευκίνη-1, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη φλεγμονώδη διαδικασία, και τα οποία είναι αποτελεσματικά στην πλειονότητα των ασθενών [anakinra (Kineret) και canakinumab (Ilaris)]. Σε σπάνιες περιπτώσεις, τα φάρμακα που εμποδίζουν την ιντερλευκίνη-6, Tocilizumab (Actemra) έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία.

Πρόγνωση

Η σοβαρότερη μακροπρόθεσμη επιπλοκή του TRAPS είναι η εναπόθεση αμυλοειδούς στους ιστούς, κάτι που ονομάζεται αμυλοείδωση. Το αμυλοειδές είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ, όπως και πολλές άλλες πρωτεΐνες κατά την φάση της φλεγμονής. Ένα από τα χαρακτηριστικά της είναι ότι εναποτίθεται στα όργανα των παιδιών που έχουν χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες που δεν ελέγχονται επαρκώς. Το πιο συνηθισμένο όργανο που βλάπτεται είναι οι νεφροί (με προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας σε βάθος ετών), ενώ άλλα όργανα που επηρεάζονται είναι η καρδιά, ο γαστρεντερικός σωλήνας και το δέρμα. Αυτός είναι ο κύριος λόγος για τη συνέχιση της δια βίου θεραπείας, ακόμη και όταν το παιδί αισθάνεται καλύτερα.

Το Hyper–IgD Σύνδρομο (HIDS) γνωστό πλέον και ως ανεπάρκεια μεβαλονικής κινάσης (MKD) είναι μια σπάνια ασθένεια. Εντοπίζεται κυρίως στη Δυτική Ευρώπη, αλλά έχει περιγραφεί και σε άλλους πληθυσμούς . Τα συμπτώματα ξεκινούν νωρίς στην παιδική ηλικία, συνήθως κατά το πρώτο έτος της ζωής.

Η MKD/HIDS είναι μια γενετική ασθένεια. Το γονιδιακό ελάττωμα παρατηρείται σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται μεβαλονική κινάση (MVK). Το MVK είναι ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη διαδικασία παραγωγής χοληστερόλης.  Δεν είναι γνωστό γιατί η ανεπάρκεια μεβαλονικής κινάσης προκαλεί πυρετό, αλλά φαίνεται ότι προκαλεί μείωση της ποσότητας ορισμένων μορίων που συμμετέχουν στον έλεγχο της φλεγμονής. Εκλυτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν το τραύμα, τις χειρουργικές επεμβάσεις, το άγχος και ειδικά τους εμβολιασμούς παρόλο που συχνά δεν υπάρχει πάντα κάποιο εκλυτικό αίτιο.

Το MKD/HIDS κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και αυτό σημαίνει ότι για την εμφάνισή του, τα παιδιά πρέπει να κληρονομήσουν δύο μη φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου (ένα από τη μητέρα και ένα από τον πατέρα οι οποίοι είναι φορείς), προκειμένου να εκδηλώσουν τη νόσο. Εάν ένα παιδί έχει την ασθένεια και οι γονείς είναι φορείς, υπάρχει 25% πιθανότητα κάθε παιδί της οικογένειας να εκδηλώσει MKD/HIDS. Εάν ένα παιδί και ένας από τους γονείς έχουν MKD/HIDS, υπάρχει πιθανότητα 50% να κληρονομήσει ένα άλλο παιδί τον MKD/HIDS. Συχνά, κάποιος από την ευρύτερη οικογένεια έχει την ασθένεια.

Συμπτώματα

Ο πυρετός είναι το κύριο σύμπτωμα, που συνήθως διαρκεί 3-7 ημέρες, και συνήθως υποτροπιάζει κάθε 4-8 εβδομάδες. Τα επεισόδια πυρετού αρχίζουν ξαφνικά, συνήθως με ρίγος και συχνά συνοδεύονται από κοιλιακό πόνο. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ναυτία, έμετο ή διάρροια. Δερματικά εξανθήματα μπορεί να εμφανιστούν σε όλα τα μέρη του σώματος, αλλά κυρίως στα χέρια και τα πόδια. Ένα από τα πιο εντυπωσιακά χαρακτηριστικά είναι η διόγκωση των λεμφαδένων στο λαιμό ή άλλα μέρη του σώματος. Συχνά αναπτύσσονται και επώδυνες πληγές στο στόμα. Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν πόνο στις αρθρώσεις και στους μυς, καθώς και διόγκωση των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν υψηλές ποσότητες ανοσοσφαιρίνης IgD (οι ανοσοσφαιρίνες ή αλλιώς αντισώματα χρησιμοποιούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τις λοιμώξεις).

Μια πιο σοβαρή μορφή αυτής της νόσου αρχίζει από τη γέννηση και ονομάζεται μεβαλονική οξυουρία. Συνδέεται με συγκεκριμένους τύπους μεταλλάξεων στο ίδιο γονίδιο. Εκτός από την εμφάνιση εμπύρετων επεισοδίων, της λεμφαδενοπάθειας και του δερματικού εξανθήματος, τα βρέφη με μεβαλονική οξυουρία μπορούν επίσης να παρουσιάσουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη, νευρολογικά συμπτώματα και δυσμορφικά χαρακτηριστικά στο πρόσωπο.

Διάγνωση

Οι εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου εμφανίζουν συνήθως σημάδια φλεγμονής. Τα περισσότερα  παιδιά, αλλά όχι όλα και ειδικά τα μικρότερα, έχουν αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης IgD αλλά και ανοσοσφαιρίνης ΙgA. Κατά τη διάρκεια επεισοδίων, η εξέταση ούρων για οργανικά οξέα δείχνει υψηλά επίπεδα μεβαλονικού οξέος. Καμία από τις 2 εξετάσεις δεν είναι 100% επιβεβαιωτική της νόσου διότι τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης IgD μπορεί να είναι φυσιολογικά σε ένα ποσοστό ασθενών, ενώ μπορεί να είναι υψηλά σε πολλές άλλες καταστάσεις πέραν του MKD/HIDS. Επίσης, η μέτρηση με ακρίβεια του μεβαλονικού οξέος στα ούρα συχνά είναι δύσκολη. Η διάγνωση συχνά θα επιβεβαιωθεί από μια γενετική εξέταση που θα εντοπίσει το ελάττωμα στο γονίδιο MVK.

Θεραπεία

Το MKD/HIDS δεν μπορεί να θεραπευτεί. Κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου, μπορούν να βοηθήσουν τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, όπως ιβουπροφαίνη και ναπροξένη) ή και η κορτιζόνη. Η θεραπεία με βιολογικό παράγοντα προορίζεται για ασθενείς που αποτυγχάνουν τα ΜΣΑΦ και την κορτιζόνη ή που ανταποκρίνονται σε κορτιζόνη, αλλά απαιτούν συχνές ή/και υψηλότερες δόσεις. Έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια κατηγορία φαρμάκων που εμποδίζουν τη ιντερλευκίνη-1, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη φλεγμονώδη διαδικασία, και τα οποία είναι αποτελεσματικά στην πλειονότητα των ασθενών [anakinra (Kineret) και canakinumab (Ilaris)]. Σε σπάνιες περιπτώσεις, τα φάρμακα που εμποδίζουν την ιντερλευκίνη-6, Tocilizumab (Actemra) έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία όπως και το Etanercept (anti – TNF – a).

Πρόγνωση

Γενικά, οι ασθενείς με HIDS/MVK σπάνια υποφέρουν από σοβαρές σωματικές επιπλοκές της νόσου. Η αμυλοείδωση αναπτύσσεται σε ασθενείς με MKD/HIDS, ωστόσο πολύ πιο σπάνια σε σχέση με άλλα περιοδικά εμπύρετα σύνδρομα. Οι επεισόδια είναι συνήθως δια βίου, αν και η συχνότητά τους φαίνεται να μειώνεται με την ηλικία και υπάρχουν περιπτώσεις ασθενών που έρχονται σε πλήρη ύφεση μετά τη θεραπεία.

Τα αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα που σχετίζονται με την κρυοπυρίνη (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes, CAPS) είναι μια ομάδα τριών διαφορετικών συνδρόμων με κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα ένα ελάττωμα στην ίδια πρωτεΐνη, την κρυοπυρίνη, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της φλεγμονής.

Τα τρία σύνδρομα διαφέρουν στα όργανα που εμπλέκονται και στη σοβαρότητα της νόσου. Περιλαμβάνουν τα:

1. FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) που μεταφράζεται ως Οικογενές Αυτοφλεγμονώδες Σύνδρομο σχετιζόμενο με την έκθεση στο κρύο.
2. Σύνδρομο Muckle-Wells
3. NOMID (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) που μεταφράζεται ως Πολυσυστηματική Φλεγμονώδης Νόσος με έναρξη στη νεογνική ηλικία, γνωστό στην Ευρώπη ως CINCA (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, and Articular syndrome – Χρόνιο Βρεφικό Νευρολογικό, Δερματικό και Αρθρικό σύνδρομο)

Οι διαταραχές FCAS, MWS και NOMID / CINCA θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν τους διάφορους βαθμούς σοβαρότητας μέσα στην ίδια κατάσταση (CAPS) αφού υπάρχει μεγάλη αλληλοεπικάλυψη συμπτωμάτων. Το FCAS θεωρείται ότι είναι το λιγότερο σοβαρό, αφού η φλεγμονή συνήθως δεν προκαλεί μόνιμη βλάβη. Το MWS βρίσκεται στη μέση του φάσματος, καθώς μοιράζεται κάποια χαρακτηριστικά με το FCAS, αλλά μπορεί να έχει πιο έντονες κλινικές εκδηλώσεις. Στο τέλος του φάσματος CAPS βρίσκεται το NOMID / CINCA που είναι το πιο σοβαρό από τα 3 σύνδρομα.

Οι περισσότεροι ασθενείς με FCAS ή MWS έχουν μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 ενώ πλέον μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 έχουν ανακαλυφθεί και στην πλειονότητα των ασθενών με NOMID, κάτι που δεν ίσχυε παλαιότερα. Πριν από την ανακάλυψη των μεταλλάξεων γονιδίων NLRP3, αυτές οι ασθένειες θεωρήθηκαν ότι ήταν μοναδικά, ανεξάρτητα σύνδρομα. Και τα τρία σύνδρομα είναι πολύ σπάνια.

Συμπτώματα

Η υποψία για το CAPS μπαίνει από την περιγραφή των συμπτωμάτων και τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης. Οι περισσότεροι ασθενείς με CAPS αναπτύσσουν το εξάνθημα κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά τη γέννηση αλλά σε μερικές περιπτώσεις του MWS και του FCAS το εξάνθημα αρχίζει αργότερα στη ζωή. Συχνά πρόκειται για εξάνθημα που μοιάζει με αυτό της κνίδωσης και καλύπτει ολόκληρο το σώμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το εξάνθημα δεν είναι κνησμώδες, αλλά μερικοί ασθενείς διαμαρτύρονται για κνησμό ή αίσθημα καψίματος. Για τους περισσότερους, το εξάνθημα υπάρχει σχεδόν καθημερινά και μπορεί να γίνει πολύ έντονο κατά τη διάρκεια εξάρσεων με εξαίρεση του ασθενείς με FCAS που έχουν το εξάνθημα μόνο κατά τη διάρκεια των επεισοδίων.

FCAS

Οι ασθενείς με FCAS μπορούν να αναπτύξουν ένα εξάνθημα τύπου κνίδωσης, πυρετό, ρίγη, ναυτία, ερυθρότητα στα μάτια, πονοκεφάλους και πόνο στις αρθρώσεις ξεκινώντας 1-2 ώρες μετά την έκθεση ακόμη και στο ήπιο ψύχος αλλά όχι άμεσα, όπως συμβαίνει στην κνίδωση από ψύχος. Τα συμπτώματα μπορούν να διαρκέσουν τουλάχιστον 12-24 ώρες. Οι ασθενείς με FCAS συνήθως δεν αναπτύσσουν μόνιμες επιπλοκές όπως παρατηρούνται στο MWS ή NOMID, αλλά μερικοί αναπτύσσουν αμυλοείδωση. Τα άτομα με FCAS έχουν πολλές καθημερινές προκλήσεις προσπαθώντας να αποφύγουν την έκθεση στο κρύο, τα κρύα τρόφιμα, τον κλιματισμό, τις καιρικές αλλαγές ή την κολύμβηση που μπορούν να προκαλέσουν επεισόδια.

Σύνδρομο Muckle-Wells (MWS)

Το σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται από εξάνθημα, πυρετό, πόνο στις αρθρώσεις, ναυτία, κοιλιακό άλγος, πονοκεφάλους, κόπωση, πόνο και ερυθρότητα στα μάτια που μπορεί να διαρκέσει από 1-3 ημέρες. Οι εξάρσεις μπορεί να ενεργοποιηθούν από παράγοντες όπως το κρύο, το άγχος, η άσκηση ή ακόμα και τυχαία. Οι ασθενείς με MWS συχνά αναπτύσσουν προοδευτική απώλεια ακοής ξεκινώντας από την πρώιμη εφηβεία ενώ το 25% των ασθενών με MWS αναπτύσσουν αμυλοείδωση.

NOMID/CINCA

Το NOMID είναι η λιγότερο συχνή μορφή CAPS αλλά και η πιο σοβαρή και αφού εκτός από πυρετό προκαλεί φλεγμονή σε πολλά όργανα. Τα συμπτώματα του ΝΟMID ξεκινούν συχνά κατά τις πρώτες μέρες της ζωής. Οι εκδηλώσεις του NOMID στα νεογνά μοιάζουν με αυτές της λοίμωξης (π.χ. πυρετός, εξάνθημα) χωρίς να ανευρίσκεται κάποια εστία λοίμωξης. Τα συμπτώματα NOMID γενικά εμφανίζονται κοντά στη γέννηση ή λίγο αργότερα, με το εξάνθημα να είναι ένα από τα πιο χαρακτηριστικά σημεία που εμφανίζεται. Το εξάνθημα έχει το χαρακτήρα του κνιδωτικού εξανθήματος και ποικίλλει σε ένταση από ημέρα σε ημέρα. Οι αρθρώσεις προσβάλλονται συχνά και χαρακτηριστικό είναι το οίδημα των οστών γύρω από τις μεγάλες αρθρώσεις, με βλάβη στους χόνδρους και παραμόρφωση. Συχνή είναι η χρόνια φλεγμονή του κεντρικού νευρικού συστήματος με ευρύ φάσμα βαρύτητας εκδηλώσεων ενώ συχνά επίσης προσβάλλονται τα μάτια και η ακοή. Το NOMID μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη αμυλοείδωσης.

Διάγνωση

Η διάγνωση του CAPS μπορεί να επιβεβαιωθεί με γενετικό έλεγχο, αν και η γενετική εξέταση μπορεί να είναι φυσιολογική και για αυτό δεν πρέπει να αποτελεί τη μόνη βάση της διάγνωσης. Τα CAPS κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό επικρατών τύπο, που πρακτικά σημαίνει ότι μια μετάλλαξη σε ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου που κληρονομείται από έναν γονέα είναι επαρκής για να προκαλέσει ασθένεια. Αυτό σημαίνει ότι ένας από τους γονείς μπορεί να έχει CAPS ή ότι η γονιδιακή μετάλλαξη αναπτύχθηκε στο παιδί. Μετάλλαξη εντοπίζεται στους μισούς ασθενείς με NOMID, στο 75% των ασθενών με σύνδρομο Muckle-Wells και σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με FCAS. Άλλες δοκιμές μπορεί να περιλαμβάνουν βιοψία δέρματος (εξέταση ενός μικρού δείγματος του δέρματος), εξέταση ματιών, ακοής, οσφυονωτιαία παρακέντηση (λήψη υγρού από τη σπονδυλική στήλη) και απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική (MRI).

Θεραπεία

Η θεραπεία του CAPS περιλαμβάνει τα φάρμακα που στοχεύουν την ιντερλευκίνη-1 και τα οποία είναι πολύ αποτελεσματικά. Αυτά χορηγούνται με υποδόρια ένεση και περιλαμβάνουν το Kineret (Αnakinra) και το Canakinumab (Ilaris) ενώ στις ΗΠΑ υπάρχει και το Rilonacept (Arcalyst). Η θεραπεία με αυτά τα φάρμακα πρέπει να συνεχιστεί σε όλη τη διάρκεια ζωής, καθώς δεν υπάρχει οριστική αντιμετώπιση του προβλήματος. Ωστόσο, η έγκαιρη διάγνωση είναι σημαντική προκειμένου να αρχίσει γρήγορα η θεραπεία, καθώς η βλάβη που συμβαίνει στον εγκέφαλο, στα μάτια, στα οστά και στην ακοή είναι συνήθως μη αναστρέψιμη.

Πρόγνωση

Οι ασθενείς που δε λαμβάνουν αγωγή μπορεί να αναπτύξουν μια επιπλοκή της φλεγμονής που ονομάζεται αμυλοείδωση. Το αμυλοειδές είναι μια πρωτεΐνη που είναι αυξημένη σε παιδιά με χρόνια φλεγμονή και εναποτίθεται σε διάφορα όργανα. Το πιο συνηθισμένο όργανο που εμπλέκεται είναι οι νεφροί, αλλά το αμυλοειδές μπορεί να εναποτίθεται στα έντερα, το δέρμα και την καρδιά. Τελικά, το αμυλοειδές προκαλεί απώλεια λειτουργίας, ιδιαίτερα των νεφρών. Αυτός είναι ένας άλλος λόγος που συνεχίζεται η δια βίου θεραπεία, ακόμα και όταν το παιδί αισθάνεται καλά.